Forskere aflurer kræftcellers ’LinkedIn-profil’

Man kan få svar på en hel del spørgsmål om et menneske, hvis man skaffer sig adgang til hans eller hendes LinkedIn-profil:

For eksempel hvem han eller hun regelmæssigt omgås? Hvilke interesser og særinteresser, vedkommende har? Hvor opsøgende personen er i forhold til sine regelmæssige kontakter – og hvilke andre og mere perifere netværk, der også trækker tråde ind i profilen?

Ser man på kræftceller, forholder det sig langt hen ad vejen på samme måde: For de gener, der styrer kræftcellers vækst og hærgen hos mennesker, indgår i meget komplekse biokemiske netværk, hvor der hele tiden udveksles informationer; en slags LinkedIn-profiler.

Det har et dansk-amerikansk forskerhold nu benyttet sig af ved populært sagt at hacke sig dybt ind i en række af disse profiler. Deres arbejde, som netop er offentliggjort i det videnskabelige tidsskrift Nature Methods, har via en snedig beregningsmetode føjet 62 kandidater til listen over gener, der forbindes med udvikling af kræft hos mennesker.

”Dermed er denne liste vokset fra 219 til 281”, fortæller den danske systembiolog Kasper Lage, der har stået i spidsen for forskningsprojektet, som blandt andet er finansieret af Lundbeckfonden og American Cancer Society. Han leder et program for bioinformatik ved den amerikanske Harvard Medical School i Boston og har i en årrække arbejdet med at hacke ’LinkedIn-profiler’ hos sygdomsgener.

Målet for Kasper Lages biologiske hackerangreb har ofte været kræftceller, men han prøver på tilsvarende vis at aflure genetisk betingede årsagssammenhænge bag en række psykiske lidelser, herunder skizofreni. Denne del af hans forskning, der også støttes af Lundbeckfonden, foregår i samarbejde med kolleger på Forskningsinstitut for Biologisk Psykiatri, som er tilknyttet det medicinske fakultet ved Københavns Universitet og desuden er en del af Region Hovedstadens Psykiatri.

Patienter søger svar

Når læger behandler kræftsygdomme – uanset hvilken type kræft, der er tale om – vil en vis procentdel af patienterne havne i kategorien ’uforklarlige’. Det vil sige, at der ikke er nogen tvivl om, at de har kræft – men hvorfor de er blevet syge, det ved lægerne ikke.

”Man kan selvfølgelig sige, at det for den enkelte patient kan være mindre væsentligt, om han eller hun er blevet syg af den ene eller den anden årsag. Men helt så enkelt er det alligevel ikke. Hvis du for eksempel får konstateret lungekræft, men aldrig har røget en cigaret og i øvrigt heller ikke er bevidst om, at du har været udsat for andre kemiske påvirkninger, der bevisligt kan give denne form for kræft, så undrer du dig jo over årsagen til din sygdom og vil selvfølgelig spekulere meget over det. Kan vi give disse patienter mere præcise svar, vil det i sig selv have værdi – og samtidig kan ny viden om årsagen til de kræfttilfælde, der i dag må rubriceres som ’uforklarlige’, vise sig også at rumme nøglen til nye behandlingsformer. Så vi har i virkeligheden flere mål med vores forskningsindsats på dette område,” fortæller Kasper Lage.

Når man ser på procentsatsen for ’uforklarlige’, så svinger den fra kræftform til kræftform – ved lungekræft er den eksempelvis omkring 30. Og da Kasper Lage og hans amerikanske kolleger besluttede sig for at hacke sig så dybt som overhovedet muligt ind i genetiske ’LinkedIn-profiler’, brugte de netop informationer fra lungekræftpatienter som udgangspunkt.

Forskerne fik dna-profiler og sygdomsdata fra i alt 660 patienter – hvoraf 242 faldt ind under kategorien ’uforklarlige’ – og så blev der tændt for en række kraftige computere, for nu skulle der regnes!

Matematisk model – og mus

Mennesket har cirka 20.000 gener – og Kasper Lage og hans kolleger har tidligere kortlagt hvert eneste af disse geners ’LinkedIn-profil’. Men nu gjaldt det om at grave endnu dybere ned i disse netværk og kigge efter forbindelser – andre gener – som kunne vise sig at være skadevoldere, forklarer Kasper Lage:

”Videnskaben har i løbet af de seneste årtier udviklet en række metoder, der med stor sikkerhed har identificeret 219 gener, der efter yderligere granskning kan siges med sikkerhed at kunne fremkalde kræft hos mennesker. Når læger diagnosticerer kræft, kigger de i høj grad efter en af disse 219 – the usual suspects, kan man sige. Men bag de kræfttilfælde, der betegnes som uforklarlige, ligger jo også en eller anden form for genetisk mønster – og i et forsøg på at finde det, i dette tilfælde hos 242 patienter med uforklarlig lungekræft, begyndte vi altså at holde data fra disse patienter op mod ’LinkedIn-profiler’ fra samtlige humane gener.”

Det kræver både stærke maskiner og vedholdende forskere at finkæmme omkring 20.000 gener på den måde. Men takket været NetSig – en særlig beregningsmodel, Kasper Lage og hans kolleger har udviklet – lykkedes det.

”Vi fandt 62 gener, som med en meget høj grad af sandsynlighed kan give kræft, hvis de muterer”, forklarer Kasper Lage: ”Det er altså gener, som ikke tidligere har været sat i forbindelse med kræft, og en nærmere undersøgelse af disse gener viste, at de kunne forklare omkring 10 procent af de såkaldt uforklarlige tilfælde af lungekræft, vi var stødt på i vores undersøgelsesmateriale.”

For at teste holdbarheden af opdagelsen gennemførte Kasper Lage og hans kolleger en række dyreforsøg, hvor mus fik sprøjtet celler med muterede versioner af nogle af de 62 gener ind i kroppen. På den måde testede forskerne i første omgang i alt 23 af de 62 gener – og 9 af generne viste sig meget hurtigt at fremkalde lungekræft hos forsøgsdyrene.

”Det er et kæmpe arbejde at teste celler på den måde, så vi kunne ikke nå gennem alle 62 – resten må vi tage i etaper”, siger Kasper Lage: ”Men der er for mig ingen tvivl om, at de allerfleste af de 62 gener, vi identificerede ved at finkæmme ’LinkedIn-profiler’, vil kunne give kræft, hvis de muterer. Hvad der så får dem til at mutere hos nogle mennesker, men ikke hos andre, det ved vi ikke.”

NetSig er nu lagt på nettet, så læger verden over gratis kan downloade systemet og bruge det til forskning.

”Og det vil være oplagt at kigge på alle mulige former for kræft ved hjælp af NetSig. Jo mere vi ved om de genetiske forhold bag en kræftform, desto nemmere bliver det trods alt også at udvikle medicin mod den, fordi man opdager nogle nye mulige angrebspunkter,” siger Kasper Lage.

Lundbeckfonden har støttet Kasper Lages forskning over to omgange – med et ph.d.-stipendium i 2014 på 1,6 mio. kr. og en rammebevilling i 2016 på 10 mio. kr.