Ny viden om central mekanisme bag flere hjernesygdomme

Parkinsons sygdom har flere ’familiemedlemmer’ i form af lidelser, som i nogen grad deler de motoriske symptomer, der kendes fra Parkinsons.

En af disse sygdomme er MSA, Multipel System Atropfi, der ligesom Parkinsons hører til de neurodegenerative lidelser.

Både ved Parkinsons og ved MSA spiller et bestemt protein en skurke-rolle.

”Ruller en snebold ned ad en bakke, kan den jo på et tidspunkt få så meget momentum, at den bare vokser og vokser. Men det kan også være mere eller mindre alvorligt at blive ramt af den, hvis der fx er kommet grus og sten på overfladen af den”.

Proteinet hedder alfa-synuclein, og i forbindelse med Parkinsons og MSA danner det ’proteinklumper’ – såkaldte aggregater – der i en fremadskridende proces angriber og ødelægger centrale funktioner i hjernen.

Der er imidlertid visse forskelle på de to sygdomme, som i årevis har udfordret forskere – blandt andet det forhold, at sammenklumpet alfa-synuclein havner forskellige steder i hjernen ved hhv. Parkinsons og MSA.
Desuden har det undret forskerne, at MSA i sit forløb er mere aggressiv end Parkinsons typisk er.

Nu har et hold videnskabsfolk fra hjerneforskningscentret DANDRITE ved Aarhus Universitet et bud på nogle svar.
Det sker i form af en artikel, som fire forskere - professor Poul Henning Jensen, lektor Marina Romero-Ramos, adjunkt Nelson Ferreira og Ph.d.-studerende Hjalte Gram - har offentliggjort i det videnskabelige tidsskrift Acta Neuropathologica.

Det videnskabelige arbejde, der ligger bag artiklen, er blandt andet støttet af Lundbeckfonden og Det Frie Forskningsråd – og fra USA af The National Institutes of Health (NIH), og af Michael J Fox Foundation for Parkinson’s Research.

De fund, de fire forskere har gjort, kan på sigt muligvis betyde, at man i forbindelse med blandt andet Parkinsons og MSA ”kan stille en mere præcis diagnose, og give patienterne en mere præcis og individuelt orienteret behandling, end vi kan i dag”, fortæller professor Poul Henning Jensen.

Sneboldeffekt

Alle mennesker har forstadier i hjernen til de ’proteinklumper’, der er på spil ved Parkinsons og MSA – og i øvrigt også ved Lewy legeme demens, som også er et af Parkinsons ’familiemedlemmer’.

I nogle tilfælde udvikler disse forstadier til ’proteinklumper’ sig negativt – altså i retning af sygdom – og når denne udvikling går hurtigt, kan man tale om en slags sneboldeffekt, siger Poul Henning Jensen: ”Ruller en snebold ned ad en bakke, kan den jo på et tidspunkt få så meget momentum, at den bare vokser og vokser. Men det kan også være mere eller mindre alvorligt at blive ramt af den, hvis der fx er kommet grus og sten på overfladen af den”.

Eksemplet med snebolden kan bruges til at illustrere det aggressive sygdomsforløb, der kendetegner MSA – og DANDRITE-forskerne har nu et bud på, hvad der kan ligge bag denne aggressivitet.

Men der er en forhistorie.

”Noget, der binder”

For cirka 15 år siden arbejdede professor Poul Henning Jensen ”med at finde noget, der kunne binde til alfasynuclein-aggregater”. Altså binde til ’proteinklumper’.

Der var behov for en sådan viden for at afsløre, hvorfor disse ’proteinklumper’ i hjernen egentlig er skadelige ved blandt andet Parkinsons og MSA.

Det lykkedes dengang Poul Henning Jensen at finde, hvad han søgte:
Han fandt et andet protein, p25alfa, som præcis hober sig op i alfa-synuclein sammenklumpningerne ved MSA.

Og netop p25alfa spiller en fremtrædende rolle i den undersøgelse, som nu er offentliggjort i Acta Neuropathologica:

De fire forskere fra DANDRITE besluttede sig nemlig for at se, om dette protein i virkeligheden kunne ligge bag den særligt aggressive sygdomsudvikling, der karakteriserer MSA?
Altså om p25alfa, der findes naturligt i hjernen hos mennesker og andre pattedyr, under visse omstændigheder kan komme ud af kontrol og derefter ’skubbe’ så hårdt til forstadier til ’proteinklumper’ fra alfa-synuclein, at de ender med at blive mere skadelige og derved fører til MSA?

For at teste hypotesen, gennemførte forskerne en række forsøg i laboratoriet:

Her gav de en gruppe mus ’proteinklumper’ fra alfa-synuclein, som ikke havde været i berøring med p25alfa.

Mens en anden gruppe mus fik ’proteinklumper’, der havde været udsat for påvirkning fra p25alfa.

Og samme forsøgsopstilling blev gennemført i forhold til humane hjerneceller, som forskerne testede i en petriskål.

Både når det gjaldt cellerne og når det gjaldt musene, var resultatet påfaldende:

De ubehandlede ’proteinklumper’ igangsatte en langsom sygdomsproces – i et tempo, som i princippet svarede til udvikling af Parkinsons.

Hvorimod de ’proteinklumper’, der havde været udsat for p25alfa, viste sig at være meget giftige – og de satte hurtigt et aggressivt sygdomsforløb i gang, akkurat som ved MSA.

”Da vi studerede de to typer ’proteinklumper’, vi havde arbejdet med, kunne vi også se, at de rent fysisk var forskellige. De har forskellige faconer. Som en slags nøgler, der åbner for forskellige former for giftighed – eller som snebolde med sten på overfladen”, forklarer Poul Henning Jensen.

DANDRITE-forskerne vil nu undersøge, hvordan den nye viden om ’proteinklumperne’ kan anvendes i forbindelse med mere præcis diagnosticering af patienter med Parkinsons-lignende symptomer.

Desuden vil de undersøge, om de forskellige patientgruppers proteinklumper udløser særlige sygdomsmekanismer, som skal behandles forskelligt.